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二朊蛋白病（第2页）

4.在必备条件基础上，无不支持诊断条件存在，且具备以下4项认知障碍中的至少2项，可拟诊临床可能PD痴呆：①注意力障碍，可有波动性；②执行功能障碍；③视空间能力障碍；④自由回忆功能障碍，给予提示后可改善。

5.在必备条件的基础上，无不支持诊断条件存在，具有下列1项或以上可拟诊临床可疑PD痴呆：①存在其他认知域功能障碍（非4中所列），如AD型记忆障碍（记忆贮存困难，经过提示不能改善）；②不能明确锥体外系症状与痴呆症状发生的时间顺序；③存在可导致认知损害的其他原因，虽然它并不能解释该患者的认知障碍。

临床上，诊断PD痴呆需要与AD痴呆、Lewy体痴呆等相鉴别。目前PD痴呆与路易体痴呆（DLB）的关系尚存在争议，有专家建议将两者作为不同疾病分别进行诊断，并以一年时间为期，即PD运动症状出现一年后发生认知障碍者，可诊断为PD痴呆；而PD运动症状与痴呆在1年之内先后出现者，可诊断为Lewy体痴呆。但也有学者认为，DLB与PD痴呆均以α突触核蛋白聚集和Lewy小体形成为病理特征，两者可能为同一类疾病的不同临床类型，只是损害部位不同，临床表现不同而已。

（三）帕金森病认知障碍的处理

PD认知障碍与胆碱能神经递质不足密切相关，胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀及加兰他敏）可改善认知功能，同时减轻患者的精神症状，应该作为PD痴呆的首选治疗。大多数患者对于胆碱酯酶抑制剂耐受性良好，部分患者服药早期可能出现恶心、呕吐等胃肠道反应。有少数报道，胆碱酯酶抑制剂会加重PD痴呆患者的锥体外系症状（主要是震颤）。新近一项大样本、随机、对照试验研究卡巴拉汀治疗PD痴呆，在前期逐步增量过程中，部分患者震颤加重，但观察48周后，卡巴拉汀组与安慰剂组震颤及运动功能无显著性差异，提示长期使用卡巴拉汀不会加重PD患者的运动症状。几项小样本随机、双盲、安慰剂对照试验显示，美金刚治疗PD痴呆，可显著提高患者的记忆、执行功能、日常生活能力，改善情绪障碍和整体功能，且不影响PD的运动症状。

对于PD认知障碍患者伴随的精神行为症状，应首先排除抗PD药物的不良反应。由于中枢抗胆碱能药物可拮抗脑内胆碱能活性，诱发或加重PD患者的认知障碍和精神症状。因此，有认知障碍的PD患者，应避免使用抗胆碱能药物（如苯海索）。由于金刚烷胺也具有抗胆碱能活性，也可加重认知功能障碍，并常诱发幻觉等精神症状，对于PD认知障碍患者应该慎用。当去除诱发或加重因素之后，PD患者精神行为症状仍不能缓解时，可考虑使用第二代抗精神病药物物（如喹硫平、奥氮平、氯氮平等），但是应从很小剂量开始，逐渐滴定，而禁用典型抗精神病药物。

二、朊蛋白病

人类朊蛋白病（priondiseases）是一组由朊蛋白（PrionProtein，PrP）异常引起的传染性、致死性神经系统变性疾病。年发病率约11000000例。可为散发型、遗传型及感染获得型。临床表型主要有Creutzfeldt-Jakob病（CJD）、Kuru病、Gerstmann-Straussler综合征（GSS）、致死性失眠症（FI）等。CJD分为四种类型：散发性（sCJD），变异性CJD（vCJD），家族性（fCJD），医源性（iCJD），其中sCJD占绝大多数。朊蛋白对多种因素的灭活作用表现出惊人的抗性。通常能灭活病毒核酸的手段对其无效，如对紫外线照射、电离辐射、超声波以及80～100℃高温，均有相当的耐受能力。其生物学特性无病毒结构，无核酸基因组，能造成慢性感染而不表现出免疫原性，受累组织无炎性改变，而呈变性改变。

朊蛋白（PrP）有两种异构体：正常型或细胞型朊蛋白（PrP

C

），由209个氨基酸组成，为细胞内膜结合蛋白，无致病性；瘙痒型或异常型朊蛋白（PrP

SC

），由PrP

C

变构而成即α螺旋变成更多β折叠，具有感染性、聚集性、致病性。遗传性朊蛋白病致病机制为

PRNP

基因点突变或插入性突变，产生PrP

SC

。感染获得性为机体以外源性PrP

SC

为模板，产生内源性PrP

SC

。散发性发病机制尚未完全阐明，有学者认为是蛋白稳态受到破坏所致。朊蛋白病病理变化包括海绵样变性，神经元丢失，广泛的反应性星形细胞增生，免疫组化见PrP沉积或淀粉样斑块形成，无炎症反应。

sCJD在我国现阶段多为临床诊断，主要根据快速进展性痴呆、肌阵挛、锥体锥体外系功能异常、视觉小脑功能障碍等临床症状和体征，结合脑电图、脑脊液、神经影像等结果，予以诊断。确诊需要病理发现脑组织海绵样变性，PrP沉积等病变。2012年全国CDC克雅病诊断标准草案如下：具有进行性痴呆，临床病程短于2年，常规检查未提示其他诊断以及以下4种临床表现中的至少2种：a.肌阵挛；b.视觉或小脑障碍；c.锥体锥体外系功能障碍；d.无运动型缄默症。并且以下检查至少一项阳性：a.在病程中的任何时期出现的典型的脑电图改变；b.脑脊液检查14-3-3蛋白阳性；c.MRIDWI像或FLAIR像上存在尾状核壳核异常高信号或两个以上皮质异常高信号“缎带（ribbon）征”。

CJD发病率很低，部分医生对其认识不足。在临床实践中常会出现漏诊和误诊问题。鉴于漏诊的CJD患者可能的公共卫生危害性，误诊的患者可能为潜在可治性痴呆而未得到及时治疗，正确和及时的诊断CJD在医学和公共卫生安全上意义重大。美国朊病毒疾病病理监测中心对1106例临床可疑CJD患者进行病理诊断，结果发现有352例（32%）为朊蛋白阴性病例。AD（

n

=154）和VD（

n

=36）为最常见两种。Geschwind等对UCSF-CJD临床研究项目的97例病理确诊的CJD患者进行诊断历程回顾。发现只有18%的患者在首次就诊时被正确诊断。非神经科专科医生误诊率很高。从起病到正确诊断平均为7.9个月，每个患者平均经历3.8个其他诊断。常见的误诊疾病分类为变性、自身免疫副肿瘤、感染、中毒代谢等，误诊最常见诊断依次为病脑，副肿瘤疾病，抑郁，周围性眩晕，AD。

漏诊误诊究其原因主要有以下几点：快速进展痴呆症候群鉴别诊断较多，在医疗水平不发达地区对CJD认识不足；CJD早期临床症状不明显，易漏诊。目前CJD临床诊断标准较多，但对CJD早期症状敏感性不够，曾有一项研究发现46%的sCJD患者符合路易体痴呆诊断标准，同样40%的路易体痴呆患者符合临床sCJD诊断标准；疾病特异临床表现如（肌阵挛，三相波）和阳性辅检结果可出现在病程中不同时期，或持续时间短暂；14-3-3蛋白、MRI典型表现、EEG表现的特异性问题；获取病理困难等。

在sCJD的诊断中MRI、14-3-3蛋白、EEG为三项非常重要的辅助检查。众多研究发现MRIDWIFLAIR序列上所见异常高信号对sCJD诊断的敏感性、特异性、准确度均高。皮质三个非连续线样高信号或纹状体受累高度提示sCJD。变异型CJD可见对称性丘脑枕高信号。这些异常信号在DWI序列更为明显，一般无强化，ADC序列可为低信号，晚期广泛脑萎缩。在sCJD患者中，约23患者表现为基底节受累模式（伴或不伴皮质），13患者表现为仅皮质受累。不同研究发现CSF14-3-3蛋白对于诊断sCJD的敏感性大致相同，而特异性差别较大。最近一项研究对1995～2011年间包含1849例sCJD患者的9项ClassⅡ研究进行meta分析，结果发现14-3-3蛋白诊断sCJD敏感性为92%，特异性80%，阳性似然比4.7，阴性似然比0.1。23sCJD患者出现以弥漫性慢波背景出现周期性波形固定的阵发性或暴发性尖波、三相波或多相波为典型的周期性复合波，构型各异，周期大多为1～2次s。

对于可疑克雅氏病患者，应尽快完善头颅MR（DWI、FLAIR序列）、脑电图、脑脊液14-3-3蛋白检查，予以临床诊断。目前无特异性治疗，病程一般6个月到两年。

三、亨廷顿病

亨廷顿病（HuntingtonsDisease，HD）是常染色体显性遗传皮层-基底节退行性疾病，由位于4p16.3区域的

IT-15

基因内CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致。主要临床特征是家族史、运动异常和认知功能障碍。由于运动异常为舞蹈症，又称为“Huntington舞蹈病”、遗传性舞蹈病。痴呆是本病的主要临床表现和结局，ICD-10在“器质性精神障碍”分类中，称为“Huntington病性痴呆”或“Huntington病所致痴呆”。国外的流行病学调查，人群患病率为0.5～7.810万，亚洲人群的患病率较低，大约是0.410万，国内尚无大规模的流行病学调查资料。平均发病年龄为40岁，青少年和老年均有发病，无明显的性别差异，平均生存期为出现运动症状后的15～20年。

（一）临床表现

疾病的早期以神经认知功能损害和精神行为异常为主，运动异常不明显，可有轻微的不自主四肢多动，轻度的失用，尤其是在完成精细运动的任务中，如眼球扫视运动障碍；神经认知损害呈进行性，早期多表现为执行功能（处理速度、组织计划等）损害，而不是记忆方面改变；焦虑抑郁、脱抑制、冲动激越、情感淡漠以及自知力缺失是疾病异常的精神障碍，患者独立生活能力得以保留。疾病的中期，出现明显的运动障碍，包括和自主运动障碍和出现不自主运动，以舞蹈样症状为典型，此外还常见肌张力障碍（斜颈、角弓反张、弓足等）、姿势反射消失、运动迟缓和肌强直；自主运动障碍比不自主运动更影响患者的生活质量，手灵巧度降低、言语不清、吞咽困难、平衡障碍和跌倒；神经认知功能进一步减退；运动功能障碍明显地影响患者的生活能力，加重患者的精神行为症状，包括焦虑抑郁、脱抑制和人格改变；此阶段患者的社会功能受损，但基本生活能力尚得以保留。晚期患者多卧床不起，舞蹈样症状加重，但肌强直、肌张力失常和运动迟缓更为明显；神经认知功能全面恶化，精神症状可以存在，但变得不易辨识；患者的所有日常生活均需依靠他人料理。

（二）诊断

根据阳性家族史、特征的运动障碍、神经认知和精神症状，可对本病作出临床诊断；对于临床特征不典型者，可以通过基因检测来确诊，检测

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