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三5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（第7页）

三环和四环类抗抑郁药（tricyclicandtetracyclicantidepressants，TCAs）是一类传统抗抑郁药，因其对心脏和肝脏等的毒性，目前临床应用已愈来愈少。其中，丙咪嗪是最早发现的具有抗抑郁作用的化合物，1957年开始应用于临床。除了阻滞NE和5-HT再摄取起到治疗作用外，TCAs也具有胆碱能M

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、去甲肾上腺素能a

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和组胺能H

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受体阻断带来一系列不良反应。由于TCAs的治疗指数较为狭窄，药物间相互作用较为突出，代谢酶遗传多态性影响明显，因此治疗药物监测和药物基因组学检测的必要性较大。

三环及四环类化合物最初是根据化学结构命名的。三环类拥有三个环形结构，这就是它们名字的由来。马普替林和阿莫沙平拥有一个四环结构，被称为四环类化合物。4个叔胺类化合物，丙咪嗪、阿米替林、多塞平和氯米帕明已在中国得到广泛应用。叔胺类的曲米帕明和3个伯胺类化合物如地昔帕明、去甲替林、普罗替林未在中国上市。

（一）药理学特征

1.药代动力学

三环及四环类药物的吸收迅速完全。峰浓度出现在服药后2～8个小时，但普罗替林峰浓度出现在6～12个小时之间，马普替林峰浓度出现在服药8个小时之后。三环及四环类化合物脂溶性较高，主要集中分布在身体各种组织中，有比较大的表观分布容积，其中心脏药物浓度高于血浆中浓度。蛋白结合率通常大于90%。三环类化合物可以通过胎盘并在乳汁中有分布。

经过吸收后，三环类药物通过肝脏的首过代谢后进入体循环，并开始药物代谢。旁链的去甲基化和环状结构的羟基化是这类化合物的两条主要代谢通路。去甲基化将叔胺转化为仲胺，如阿米替林代谢为去甲替林，丙咪嗪代谢为地昔帕明。这类化合物的羟基化仅由CYP2D6催化，大约有5%～10%的白种人是该酶的慢代谢个体。叔胺类化合物的脱甲基作用可以通过多种CYP酶催化，包括CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19。在亚洲，大约有20%的家系因为基因多态性缺少CYP2C19酶。这些代谢上的差异会导致血药浓度的差异，这些差异在不同个体中最高可达到40倍。当检测三环类或四环类药物浓度时，一般会报告游离型和结合型药物的总和。阿米替林、氯米帕明和丙咪嗪的有效治疗血药浓度范围分别是，80～200ngml、230～450ngml以及175～300ngml，并且均是母体化合物与去甲基代谢产物浓度之和。目前，多个CYP同工酶的基因型检测已可用于临床。

对于多数三环类药物，他们的药代动力学呈现线性变化，但地昔帕明在治疗剂量范围内就呈现非线性药动学特征。代谢随年龄的改变与某些同工酶有关。如在CYP3A4通路，多数叔胺类（如丙咪嗪）的浓度会随着年龄的增加而升高。肾脏对于羟基代谢产物的清除率随着年龄的增加逐渐下降。三环类化合物在儿童中的清除率是增加的。儿童患者中丙咪嗪的半衰期较多数快代谢者更短，从而使得地昔帕明与丙咪嗪的比值更高。

2.药效动力学

TCAs通过阻断神经细胞突触前膜的转运体发挥作用，这些转运体可以重吸收5-HT及NE。叔胺对5-HT转运体有更强的亲和力，而伯胺主要阻断NE再摄取。因为叔胺类化合物可以通过脱甲基化作用转化为伯胺，所以在使用阿米替林、丙咪嗪或者氯米帕明等药物时，仍然有伯胺类药物发挥作用。

最初的再摄取抑制作用出现后，TCAs会使突触前5-HT

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受体减少神经冲动，2周后突触前膜的自身受体就会脱敏，回归正常的放电速率，这样5-HT的传递就会提高。抑郁障碍与突触后膜的5-HT

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受体的密度增加有关。很多种抗抑郁药物包括三环类药物，都可以使5-HT

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的受体下调。服药后对NE系统的影响更为复杂，前额叶皮质和海马突触后的NE浓度是升高的，这也许是α

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自身受体的脱敏所介导的。经过长期治疗，突触后的β肾上腺素能受体会下调。

TCAs的再摄取抑制作用在脊髓中同样存在。在脊髓的下行通路中，这些作用可以产生止痛效果。动物试验证明，5-HT及NE与疼痛有独立的协同作用。目前还发现了TCAs的一些其他抗抑郁机制，如突触后信号传导、糖皮质激素受体、神经因子和基因表达。抗抑郁药物包括三环类药物具有神经保护作用，可以升高脑源性神经营养因子的水平，并促进海马部位神经发生。

（二）临床应用

三环及四环类药物治疗抑郁症的临床效果是公认的。丙咪嗪是研究的最为透彻的化合物，急性期治疗的有效率51%～65%，而安慰剂是30%。在大多数对照研究中，其余的TCAs与丙咪嗪的疗效相当。除抑郁症的急性期治疗外，三环类化合物也是维持治疗有效的药物。与安慰剂组相比，三环类药物的维持治疗将减少50%～80%的复发率。

三环类药物在不同的抑郁症亚型中的疗效是不一样的。具有双重再摄取抑制作用的三环类药物，在治疗具有忧郁特征的重度抑郁症患者方面，也许比SSRIs类药物更加有效。对于焦虑性抑郁患者，这类药物仍比安慰剂更加有效，其中多塞平、阿莫沙平和马普替林具有FDA批准的适应证。对于具有非典型特征的患者（由DSM-Ⅳ标准定义）来说，丙咪嗪比安慰剂更有效，但明显不如MAOIs的苯乙肼。对于伴有精神病症状的抑郁症，TCAs结合一种抗精神病药是有效的。治疗双相抑郁中，三环类药物比SSRIs或者安非他酮更有可能诱发躁狂。TCAs治疗老年抑郁症似乎更加有效，但儿童和青少年中没有证明优于安慰剂。TCAs的丙咪嗪和地昔帕明对于恶劣心境的急性期治疗和维持治疗都是有效的。

尽管不一定获批适应证，TCAs对惊恐障碍、强迫症、疼痛或其他症状都是有效的。丙咪嗪是在惊恐发作患者中发现的第一种治疗有效的药物。氯米帕明是唯一FDA批准的治疗强迫症的药物。阿米替林一直是治疗慢性疼痛综合征和预防偏头痛的常用药物，效果要好于抑郁症，常用剂量小于75mgd，通常在前2周就有效。此外，TCAs似乎对治疗慢性疲劳综合征有一定效果，地昔帕明是治疗儿童注意缺陷多动障碍的常用药物。丙咪嗪具有FDA批准的治疗儿童遗尿症，常用剂量为25～50mgd，睡前服用。

（三）不良反应和注意事项

1.中枢神经系统

TCAs可以引起谵妄和癫痫发作。这两种不良反应具有剂量依赖性，并且在血药浓度升高时发生的更频繁。在血药浓度大于300ngml时，谵妄的发生率增加，当血药浓度大于450ngml时，谵妄变得更普遍，特别是阿米替林。谵妄的迹象有可能被误认为是抑郁的恶化，伴有精神病性症状的抑郁症患者尤其成问题，伴发痴呆的患者特别容易出现谵妄。肌内或静脉注射毒扁豆碱可以治疗或缓解谵妄症状。有条件的情况下，应常规血药浓度监测，尤其高风险的患者如老人、老年痴呆患者或有癫痫发作史的患者。TCAs可导致细微快速震颤，也与血浆浓度有关，剂量减少可改善症状。阿莫沙平的羟基代谢物具有神经阻滞作用，故有产生迟发性运动障碍和恶性综合征的潜在风险。

2.自主神经

TCAs可导致多种抗胆碱能不良反应，包括口干、便秘、视力改变、尿潴留、谵妄、窄角型青光眼患者的眼科危象。窄角型青光眼患者眼科危象是一种伴随有剧烈疼痛的急症。尿潴留可能会导致膀胱张力性损伤。便秘能发展得异常顽固，甚至出现麻痹性肠梗阻，必须停药并给予适当处理。老年患者最容易发生这种不良反应。地昔帕明很少抗胆碱能作用，较适用于老年患者。合并使用神经阻滞剂会增加严重抗胆碱能不良反应的发生频率。氯贝胆碱（urecholine）每次25mg，每日3或4次给药可用于尿潴留的患者。大便软化剂的使用有利于便秘的患者。

3.心血管

直立性低血压是停止TCAs治疗的最常见原因。先前存在直立性低血压的患者是最有可能发生问题。老年人是最可能用药前就存在低血压的群体，也更容易出现直立性低血压带来的摔倒和髋部骨折。去甲替林很少产生直立性低血压，老年患者可选用。在血药浓度相对较低时，直立性低血压就可以发生。尽管头晕随时间推移改善，但改变体位所致的血压变化在相当一段时间内（如4周）难以调节。

心动过速发生于所有TCAs，不仅仅是抗胆碱能作用强的药物。仰卧位脉率每分钟普遍增加9～10次。站立位脉率明显升高。患者需要几个月的时间来适应脉率增加。虽然心率每分钟增加8～10次患者主观上是可以忍受的，但对于老年患者来说，心脏做功持续增加是不利的。心动过速在年轻的患者中更加明显，他们对于这些药物的拟交感神经效应更加敏感，也是在这一年龄组患者停药的最常见原因之一。低剂量普萘洛尔可能有助于减少窦性心动过速，除非它是与显著的低血压相关联。

TCAs有Ⅰ类抗心律失常药物的作用。在无传导阻滞的患者中，三环类耐受性好，可能有助于室性早搏的患者。然而，对于先前存在传导阻滞的患者，TCAs可进一步延迟传导，并导致心脏传导阻滞。QT

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