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第一节 精神分裂症（第3页）

2.母孕期感染

研究提示，妊娠中期（第4～6个月）流感病毒感染，可增加精神分裂症患病的危险性。一项对1957年世界流行A

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型流感期间出生，成年后诊断为精神分裂症者（平均26.6岁）的调查发现，胎儿于第4～6个月暴露于A

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病毒者，其成年后罹患精神分裂症明显高于对照组。一些血清学方面的研究表明，母亲妊娠早期流感病毒感染可导致她们的后代罹患精神分裂症的危险增加7倍。一些动物实验结果支持该观点，妊娠阶段流感病毒感染可影响实验动物的脑发育。然而，也有研究却得出了阴性结果。因此，精神分裂症与流感病毒感染的关系尚难确立。

3.产科并发症

一些回顾性的研究表明，与未患病同胞或正常对照比较，精神分裂症患者存在较多的产科并发症。Geddes等发现下列因素有明显的影响：产前羊水破裂、孕37周前出生、出生时使用呼吸器或保暖箱，以及出生时低体重。Geddes等对12个病例对照研究资料再分析，发现精神分裂症患者出生时出现产科并发症的危险性是增加的。然而，近期的病例对照研究和前瞻性调查未能证实这一现象。产科并发症与精神分裂症之间联系的解释有：它们可能是直接原因（如胎儿缺氧），也可能是早先存在胎儿异常或胎儿遗传背景的反映，甚至还可能是出生前母体健康行为的反映。

4.冬季出生

冬季出生的人群中精神分裂症患者较夏季出生者有所增加。南北半球情况是类似的，高纬度地区精神分裂症的发病率要高一些。并且，在没有精神分裂症家族史的患者中冬季出生的现象更多见。冬季出生与精神分裂症联系的解释尚不清楚，或许冬季与流感病毒感染、日照、维生素D缺乏有联系，也有可能与妊娠时间有关，后者通过生殖细胞遗传修饰的季节性变化发挥影响。

5.其他因素

孕妇在妊娠期吸烟、饮酒、接触毒物等可能通过影响胎儿神经系统发育，增加子女成年后患精神分裂症的可能性。此外，有些因素，例如癫痫、智商低下、头部创伤、自身免疫性疾病、重度感染、营养缺乏、缺乏母乳喂养、应激和父母的年龄等，也能增加精神分裂症的发病风险，但证据太少且没有定论。

（三）神经发育异常假说

早在一个多世纪之前，Clouston和包括Kraepelin在内的多人就曾提出精神分裂症患者可能存在神经发育障碍。直到近些年来，随着大量证据的发现，发展形成了现代的神经发育异常假说，并愈来愈受到广泛的支持。

Parnas等对母亲患有精神分裂症的207名儿童进行追踪研究，8～12岁时进行首次评估，18年后进行第二次评估后发现，其中13名患精神分裂症，29名是边缘型精神分裂症。对确认发病患者的记录进行回顾发现，首次评估中对精神分裂症的发生有预测作用的指标有：接触不良；与同龄人缺乏交流；学校操行记录不良；父母认为的幼儿阶段活动被动。Davidson等发现，那些后来患精神分裂症的男孩具有社交能力、组织能力和智力等方面的缺陷。这些证据表明：精神分裂症患者在其儿童期发育过程中就具有某些认知功能和社交能力不足的征象。但是，这些改变的特异性如何，以及它们和后来精神分裂症发生的可能关系如何尚不清楚。

支持神经发育异常假说的证据还包括：神经系统“软”体征、体格细微异常、指纹紊乱等；MRI扫描发现的少见特征性空泡样透明隔；另外，神经病理学研究发现，某些皮质和皮质下脑区存在细胞结构紊乱，但不一定有神经胶质增生。这些变化都是个体早期神经发育异常的标志，提示神经病理学改变是神经发育性的（胎儿期6个月以后的神经损伤会发生神经胶质增生）。其他证据还有：起病时就存在结构性脑病变和认知功能损害，这些缺陷在患者接受治疗之前就已存在，它们并不随疾病的进展而恶化。

总之，精神分裂症神经发育异常假说正是基于以上这些发现发展形成的，假说认为，受遗传和（或）环境因素的影响，疾病的病理学改变在生命的早期阶段即已开始。当然，神经发育异常假说还面临着一些问题，如：不能很好地解释疾病的发生和病程、以及部分病例不能用这一理论解释。关于此问题存在几种观点：其一，额叶皮质发育相对较晚。在灵长类动物中，早期的额叶损害对行为的影响并不明显，到了成熟期伴有脑功能特殊化发育时情况才有所改变。其二，在青春期后，易感个体受到额叶和边缘皮质晚期髓鞘形成、性激素改变以及进入成人期所面临的心理社会应激的影响。其三，可能是发育早期的病变直到发育的较晚期无法代偿时才表现出来。Thompson和Levitt称之为发育应变稳态。其四，发育的病变能影响神经通路形成或者调控过程。目前尚无肯定的证据来证明哪种观点更为正确。

（四）脑结构异常改变

有关精神分裂症是否具有神经病理改变争论了一个多世纪。直到近40年来，随着新技术的发展，特别是CT、MRI、PET、SPECT、fMRI、MRS等技术的发展，在活体下研究脑结构和脑功能，使得进一步确定精神分裂症的病理生理学机制成为可能。

1.神经病理改变尸检研究显示，精神分裂症患者的大脑重量减轻、侧脑室扩大（在前角和侧角部位尤为突出），海马和海马旁回等内侧颞叶结构的体积减小。进一步的组织病理学研究显示，精神分裂症患者大脑的海马和内嗅皮质等部位有细胞结构的紊乱；许多脑区神经元体积缩小，这些区域涉及海马、背外侧前额叶皮质以及小脑的浦肯野氏细胞；另外，丘脑的背内侧核细胞数量减少。在皮质、海马和丘脑等部位的突触和树突标志物以及某些特异神经元和神经胶质细胞密度的改变，提示突触联系上的差异性，支持精神分裂症“联系紊乱”假说。

部分研究报告，有些神经元存在位置或聚集的异常（尤其是在内嗅皮质或白质区域）。但这些变化并非总伴有胶质增生的异常改变，可能是由脑发育过程中神经元移行或最后分化的紊乱所致。这些发现为出生前神经迁移异常提供了有力的支持。其结果可能是，神经元不在它们应有的位置而是发生了错位，破坏了正常的皮质联络形式，这支持异常神经发育学说。然而，这些发现的可重复性不是太好。

2.结构脑影像Hauge最早报告了使用气脑造影术发现精神分裂症患者的侧脑室扩大。Johnstone等通过CT比较了17名老年住院精神分裂症患者和8名正常对照，发现患者脑室明显扩大。MRI研究资料的一个Meta分析总结到：精神分裂症患者的脑体积、侧脑室和第三脑室体积、海马以及内侧颞叶结构较一般人群存在明显差异。并且在首次发作、未经治疗的患者就已经存在这些差异，提示它们不是由治疗引起的。但是，这些异常没有诊断特异性，如脑室扩大和脑萎缩Alzheimer病患者中也常见到，海马缩小也见于心境障碍患者。

弥散张量成像（DTI）可研究活体脑白质结构的完整性，从而探讨首发精神分裂症起病时白质和灰质的改变。报道显示，精神分裂症患者的额叶、颞叶、枕叶、岛叶、胼胝体、基底节、小脑半球和脑内主要联合纤维束的各向异性分数（FA）均有降低。这些多个脑区内部和脑区之间的连接异常支持精神分裂症的“连接异常假说”。也有研究显示，精神分裂症存在广泛的脑白质完整性异常，异常脑区主要涉及前额叶和皮质下脑区神经网络相关脑区。说明精神分裂症患者存在广泛的解剖连接障碍。

关于脑室扩大与遗传因素和环境因素的关系，一项用MRI对15对单卵双生不同病的精神分裂症孪生子的调查，发现已发病和未发病的同胞，均有相当比例的脑结构异常。精神分裂症一级亲属亦显示出区域性脑体积改变，其程度介于患者与非亲属正常对照者之间。表明精神分裂症患者脑结构变化至少部分与遗传因素有关。有关精神分裂症脑结构改变的进程问题，有些变化在症状发生前就存在，有的是在发病后开始出现。在横断面研究中，没有发现脑结构异常与病程之间存在相关性，提示这一改变缺乏进展性。然而，对某些患者的纵向研究证实，脑改变明显恶化。这是一个目前具有争论性的问题。

3.脑功能影像改变许多医学技术，如PET、SPET、fMRI以及MRS对诸如脑血流情况及神经生化活动进行动态观察，已用于对精神分裂症脑血流和物质代谢活动的评估。已使用的三种方法是：①静息状态下区域脑血流的测量；②与特殊神经心理任务相关的脑激活和去激活方式；③区域脑血流形式与特定症状之间的关系。

最早进行这方面研究的是Ingvar和Franzen，利用放射性氙注射法，结果发现：慢性的、服药的精神分裂症患者额叶灌注较后面区域略少。自此，额叶低灌注就被认为是精神分裂症的一个特征。Higashima等通过PET和SPECT发现，在静息状态下精神分裂症患者颞叶和顶叶的局部脑血流较对照组增高，额叶灌注未见异常。而在听觉辨别任务时，患者颞叶区域活动下降，额叶局部脑血流降低，并且在病例组中没有出现对照组中的左右半球局部脑血流不对称现象。然而，对这些变化的解释却是困难的，因为患者完成任务的能力通常已受损害，灌注下降或许只是反映了任务完成失败。有的资料显示，要完成对照组同样水平的任务，患者需要激活更多的额叶皮质，这一结果对皮质活动的低“效能”具有提示作用。

与特殊神经心理任务相关的功能影像学研究提示，精神分裂症患者的前额叶皮质功能有损害，该处皮质与威斯康星卡片分类测验任务有关。前额叶功能异常在包括词汇产生和任务计划等其他心理测试中亦可得到证实。Berman等研究了9对不同病程的精神分裂症单卵双生子，在威斯康星卡片分类测验中发现，所有患病的双生子前额叶血流较未患病者减少，并且患病的双生子海马体积几乎总是变小，且与前额叶血流减少相关。证实了前额叶皮质血流改变的临床重要性。

着眼于特定症状与大脑的相关性的研究中，fMRI研究发现，在患者听外界客观存在的言语时，如果存在听幻觉，颞叶区域的活动便减低，而这一区域在正常时负责外来言语的处理。说明，精神分裂症患者中存在对共同的神经“底物”的竞争现象。

静息状态fMRI发现精神分裂症患者的脑功能存在广泛失连接，认知缺陷与前额叶激活异常有关。对认知任务脑反应的研究显示，精神分裂症患者存在一个异常的网络反应，在不同的脑区既有活动增加也有活动减少，这取决于特定任务网络。网络连接的异常部位主要涉及中内侧前额叶，表现在与双侧额下回框部的功能连接增强。早发精神分裂症的默认网络连接障碍可能是导致精神分裂症内向性思维、妄想等思维障碍的病理基础之一。精神分裂症的病理生理基础与任务负激活网络（TNN）和任务正激活网络（TPN）的功能连接增强有关；而TNN的功能连接增强可能与精神分裂症的遗传易感性有关。BohlkenMM等的研究显示，精神分裂症的脑网络与脑功能连接出现了紊乱，这种紊乱可能部分地解释精神分裂症的认知和行为缺陷。精神分裂症患者与非患病同胞的前额叶和顶叶均存在激活减低，从而提出前额叶皮质激活失常可能是精神分裂症的生物学标志。

MRS研究结果显示，精神分裂症患者的认知缺陷与前额叶皮质区的谷氨酰胺和谷氨酸水平相关，尤其是与谷氨酸峰值相关。正质子波谱分析认为N-乙酰天门冬氨酸肌酸（NAACr）值可作为轴突功能损害和变形的替代指标。无论首发和慢性精神分裂症患者，还是具有精神分裂症状疾病谱的儿童（早发分裂症和分裂人格者），前额叶背外侧、中颞叶和扣带前回NAACr值和NAA值下降。提示精神分裂症可能在发病早期阶段存在神经元异常。

（五）神经生化异常

有关精神分裂症神经生化基础的研究，主要有以下几个方面。

1.多巴胺功能亢进假说

从提出精神分裂症的多巴胺功能异常假说至今已经半个多世纪过去了，到目前为止，它在精神分裂症神经生化异常假说中仍居于主要地位。该假说主要来源于精神药理学方面的研究：①重复使用大剂量苯丙胺，可以导致一些正常人出现类似急性精神分裂症症状，而苯丙胺的药理效应之一，就是促进中枢突触部位多巴胺的释放。②短期使用苯丙胺可引起精神分裂症患者的精神病性症状恶化。③多种抗精神病药都是多巴胺受体拮抗剂，且它们的抗精神病效应与D

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受体的亲和力有关。另外，多个研究提示精神分裂症患者血清高香草酸（HVA，DA的主要代谢产物）增高，且血浆HVA与患者精神症状的严重程度呈正相关；但亦有资料表明慢性精神分裂症血浆HVA较正常人低。因此推测脑内多巴胺功能亢进与精神分裂症阳性症状有关。

支持DA功能亢进假说的直接证据来自对精神分裂症患者DA受体的研究。Crow等用

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H-spiper-one与患者脑标本的受体结合法，发现基底神经节和隔核D

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