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七心理社会因素（第3页）

三、神经免疫学

人体免疫系统与中枢神经系统具有密切联系。观察到的现象有：用细胞因子进行免疫治疗的患者常表现出一系列抑郁样症状，而抗抑郁药能阻断这些症状的发生；免疫系统疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮常伴有抑郁表现；动物实验中发现细胞因子可引起动物出现抑郁样行为，并能被抗抑郁药治疗所逆转。

有关应激事件对免疫系统影响的研究也证实了这种密切联系。情绪障碍和应激事件可以影响免疫功能，而免疫功能的改变也可能成为抑郁障碍的病因。最初的证据来自各种细胞因子水平升高所导致的抑郁样症状。这些细胞因子包括白细胞介素（IL）-2和3、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）αβ等。其症状有衰弱、疲乏、快感缺失、贪睡、食欲缺乏、社交孤立、痛觉过敏以及注意力不集中等。研究也发现抑郁障碍有血清趋炎细胞因子水平的升高，包括IL-6和快反应蛋白（如触珠蛋白、C-反应蛋白、α

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-酸性糖蛋白）。基于上述发现，细胞因子假说已得到广泛认可。该假说认为抑郁障碍是一种心理神经免疫紊乱性障碍。作为大脑特化的免疫细胞，小胶质细胞在其中扮演重要角色。它有吞噬功能和抗原提呈作用，能分泌多种细胞因子参与免疫调节，它还在神经细胞再生与分化、突触发育等过程中扮演重要作用。小胶质细胞的激活能导致细胞因子的产生。在应激情况下，小胶质细胞可释放IL-1、IL-6、IL-8、TNFN和IFN8等细胞因子，并参与认知和情感过程。脑室内注射细胞因子的研究发现，细胞因子可通过影响突触内单胺递质的浓度与更新，或者影响单胺受体的数量与功能，或者作用于单胺转运体而引起单胺能递质的功能下降。细胞因子还可以强效激活HPA轴，阻碍皮质激素对HPA轴的负反馈，造成HPA轴持久的活动过度。此外，细胞因子可以通过抑制脑源性神经营养因子（BDNF）、启动天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶相关通路诱导细胞凋亡而直接损伤神经细胞。

炎症小体是由胞质内模式识别受体参与组装的多蛋白复合物。组成炎症小体的NOD样受体（NLRs）能够直接或者通过接头蛋白-凋亡相关微粒样蛋白招募炎性半胱氨酸天门冬氨酸酶-1（caspase-1）前体，启动细胞的程序性死亡，即凋亡。大量研究显示，抑郁障碍患者血清中细胞因子IL-1，明显增高，阻断IL-1β能逆转模型动物的抑郁样行为以及海马神经发生的减低，而IL-1发是启动炎症小体的重要细胞因子。这些发现提示细胞因子可能通过一系列分子信号的传导启动神经细胞的凋亡，造成局部脑组织的萎缩。

随着分子生物学研究的逐渐进展，关于神经、免疫、内分泌这三大系统的研究发现系统间存在相互交叉，人们逐渐认识到，三大系统不仅各自有复杂的生物分子网络、自身调节和自我反馈功能，而且彼此之间借助于神经递质、细胞因子和内分泌激素联结成更复杂庞大的网络，在更高层次上相互影响和制约。三个系统之间平衡的破坏或者任何一个系统内部的异常都可能导致抑郁障碍。例如IL-1、IL-2、IL-6和IFN等细胞因子可激活吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO），该酶能分解5-HT的前体色氨酸，导致脑内5-HT浓度下降，同时可作用于尿氨酸通路，使喹啉酸生成过高，喹啉酸引起海马NMDA受体的过度兴奋，导致神经细胞凋亡和海马萎缩。IL-1可通过直接抑制糖皮质激素受体表达及其功能，阻断糖皮质激素对效应组织的作用，通过损害其负反馈调节功能而致使HPA轴功能亢进。目前，神经可塑性改变在抑郁障碍的发病中越来越受到关注。神经可塑性是指中枢神经系统在形态结构和功能活动上的可修饰性，具体表现为神经细胞、神经胶质细胞损伤变化与神经细胞内信号转导通路发生障碍。神经病理学认为，抑郁障碍的发病与海马区神经细胞的萎缩和坏死有关。最新研究发现，暴露于习得性无助的大鼠，其海马棘和树突的重塑同抑郁行为的改变密切相关，具体过程涉及细胞因子IL-1L、IL-6、IL-10、TNF1，信号传递分子BDNF、Rac1、NF-1分、REDD1等。其他研究也发现压力环境下，雌性大鼠的前额叶神经细胞的树突棘密度和树突结构发生变化。

四、睡眠与脑电生理异常

入睡困难、早醒、觉醒次数增多或睡眠过度是抑郁障碍的常见症状。抑郁障碍与睡眠及睡眠脑电变化的关系很早就受到关注。多导睡眠图显示：①快速眼动睡眠（RapidEyeMovement，REM）潜伏期缩短，在老年抑郁障碍患者中表现更为显著；②非快速眼动睡眠消失，尤其是NREM睡眠3期与4期消失；③REM睡眠密度增高（REM睡眠出现次数更多），在睡眠的最初几小时内更为明显。有证据显示，抑郁障碍患者在抑郁障碍急性发作后6个月多导睡眠图指标大多恢复正常。有研究发现，抑郁程度越重，REM潜伏期越短，且可预测治疗反应。全睡眠剥夺或REM睡眠疗法对抑郁障碍具有短期的良好疗效，这也说明睡眠节律改变在发病中具有重要意义。

脑电图（EEG）研究发现，抑郁障碍患者左右脑半球平均整合振幅与抑郁严重程度呈负相关，且EEG异常有侧化现象。较多的报告为EEG异常主要出现在右侧大脑半球，表现为右半球α波相对降低，α波的右左比率降低及右半球快波波幅的相对增加，显示右半球的激活程度升高。这种激活程度升高主要表现在额区，尤其以右额叶为主，并认为与抑郁情绪产生有关，但也有不一致的报道。

抑郁障碍的患者还可出现脑诱发电位（BEP）的改变。抑郁发作时BEP波幅较小，并与抑郁障碍的严重程度相关。视觉诱发电位（VEP）、听觉诱发电位（AEP）和感觉诱发电位（SEP）的研究发现晚成分波幅（>100ms）与正常人相比有显著差异。视觉诱发电位（VEP）潜伏期较短；体感诱发电位（SEP）波幅恢复较慢；事件相关电位（event-relatedpotentials，ERP）P300和N400潜伏期延长。

五、脑影像学研究

有关抑郁障碍的脑影像学研究尚无一致的可重复性结论性研究成果。神经影像学包括结构影像学与功能影像学两种研究方法。前者如CT、磁共振成像（MRI），后者如功能性磁共振成像（fMRI）、单光子发射断层扫描（SPECT）等。

1.结构影像学

（1）计算机断层成像（CT）：同正常对照组相比，抑郁障碍患者的头部CT影像呈现脑室扩大、脑沟增宽、小脑萎缩、隔部-尾状核间距离缩短、半球间沟增宽、放射密度增高或减低、第三脑室宽径增加等的概率更高。多数CT研究发现心境障碍患者脑室较正常对照组扩大。脑室扩大的发生率为12.5%～42%。单相抑郁与双相抑郁CT的异常率无显著性差异。

（2）核磁共振成像（MRI）：MRI研究发现抑郁障碍患者海马、额叶皮质、杏仁核、腹侧纹状体等脑区萎缩，抑郁障碍患者存在“边缘-皮层-纹状体-苍白球-丘脑”病理神经环路，其中杏仁核、海马、丘脑背侧核中部、前额皮层的中部和腹外侧均参与了情感调节，该环路结构上的形态和体积异常可引起神经整体调节功能异常。

2.功能影像学功能脑影像技术的发现提示，抑郁障碍患者的大脑前额叶背侧皮质、额叶近眶部皮质、下丘脑、小脑及尾状核、海马、杏仁核等边缘系统部位的代谢或脑血流异常。这种异常在疾病的不同时相、药物治疗前后、内源性抑郁和非内源性抑郁患者之间都存在差异。

（1）功能核磁共振（fMRI）成像：fMRI是目前应用最广泛的脑功能成像手段。它能检测脑局部血流变化的情况而反映脑神经的活动，并将其形成影像。Kerestes等人于2013年汇总了28项约500例青年重型抑郁障碍患者的fMRI研究结果，归纳了五组功能显像位点：情绪加工位点、认知控制位点、情感认知位点、犒赏过程位点、静息态功能连接位点，发现青年重型抑郁障碍患者共同的特征是与这五组功能区密切相关的前扣带回、腹内侧前额叶皮层、眶额叶皮层、杏仁核存在异常激活。

（2）单光子发射成像（SPECT）和正电子发射成像（PET）：SPECT和PET通过测定同位素标记的水、糖、氨基酸、脂肪及某些神经递质的经时变化，可以测出脑的局部血流、葡萄糖代谢和神经受体的分布，描绘大脑局部功能代谢和神经化学变化。采用正电子发射成像（PET）和

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O标记，发现在左扣带回前部和额叶背外侧有区域性中枢血流量减少，有认知功能障碍的抑郁障碍患者的左侧中央前回这种变化更加明显，而在中央蚓部则有血流量的增加。这些发现提示重型抑郁障碍患者前额叶和边缘区域可能有功能异常。更为一致性的结论则认为部分抑郁障碍患者大脑皮层，尤其是额叶皮层的血流量减少。

3.磁共振光谱（MRS）MRS发现抑郁障碍确实存在额叶、海马、基底节等脑区的生化物质代谢异常，并且白质的异常较灰质更加明显，生化物质的异常主要集中在谷氨酸能系统和胆碱能系统，说明这些脑区是抑郁障碍的受累脑区，存在细胞膜的异常和能量代谢异常。

4.近红外光脑成像技术（NIRS）NIRS能通过红外光照射下氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的吸光度变化计算出脑皮层2.5cm内血流量的相对变化，观察皮层激活的情况。NIRS研究发现，同正常人相比，抑郁障碍患者的前额叶尤其是背外侧前额叶灌注水平明显下降。

以上发现加深了对于抑郁障碍病理基础的认识，但目前结构和功能影像学的改变难以与抑郁障碍以及不同疾病时相建立精确的对应关系，这些发现的灵敏度和特异性也难以满足临床诊断的需要。这可能与个体之间生物学参数的差异、疾病的异质性、神经系统发育的复杂性、技术发展的限制等多种因素有关。

六、遗传学研究

多方面的遗传学研究显示，抑郁障碍的发生与个体的遗传素质密切相关。迄今为止的研究得出一个较为肯定的结论，在抑郁障碍的发病过程中，遗传学因素具有关键作用，但遗传学影响的作用方式十分复杂，只用遗传学一种因素解释抑郁障碍的发生仍需谨慎。

1.家系调查

抑郁障碍的家系调查结果比较一致，有40%～70%的抑郁症患者有遗传倾向。抑郁障碍患者的亲属，特别是一级亲属罹患抑郁障碍的概率高出一般人群2～4倍，并且抑郁障碍家系遗传具有发病年龄逐代减小和疾病严重程度逐代增加的特征。抑郁障碍先证者一级亲属中抑郁障碍的发生率，较正常人一级亲属中抑郁障碍的发生率高2～3倍。这种差距随着被调查者与先证者血缘关系的疏远而缩小，二级亲属发病率低于一级亲属。父母、兄弟、子女发病一致率为12%～24%。双亲之一患有抑郁障碍，其子代的患病风险是10%～13%，堂兄弟姐妹为2.5%。

2.双生子调查

双生子调查提示抑郁症的遗传度约为37%，调查发现单卵双胎之间抑郁症同病率约50%，而异卵双胎同病率为10%～25%。不同研究所报道的同病率不尽相同，但几乎均发现单卵双生子的同病率显著高于异卵双生子。

3.寄养子调查

有研究者认为，父母患有抑郁障碍或有此种患者的家庭会对其子女造成不利影响，进而导致精神障碍发生率升高，因此仅进行家系或双生子调查尚不足以完全确证遗传因素的作用。寄养子研究的调查对象为抑郁障碍患者的生物学子女，在出生后不久即寄养到别处，因此可以基本排除血亲对子女生长发育所带来的环境影响。同时又可以研究基因与环境的交互作用对于疾病发生发展的影响。研究结果显示，患病父母的亲生子女即使寄养到基本正常的环境中仍具有较高的抑郁障碍发生率，寄养子与未寄养的子女抑郁障碍发生率接近，显示遗传因素对于疾病的发生起到了直接的重要作用。

近期研究发现，女性抑郁障碍的发病与寄养家庭环境有密切的关系，养父母患有抑郁障碍、酒精依赖或反社会人格，其寄养女儿患抑郁障碍的发病率要明显高于对照人群。血亲父母正常或患有抑郁障碍的女儿寄养到养父母患有抑郁障碍、酒精依赖或反社会人格的家庭更易患抑郁障碍，证实了基因与环境的交互影响在抑郁障碍发病中的显著作用。

4.基因连锁研究

基因连锁研究能够更好地揭示与疾病遗传相关的染色体片段，而不是单个基因，广泛应用于多基因遗传病的研究。

（1）RFLP技术：

采用限制性酶切片段长度多态性（RFLP）技术，研究者对特定基因或基因标记与心境障碍的关系进行了探索性研究。业已报道的与心境障碍相关联的遗传标记包括第5、11和X染色体。这些研究有的被后来的研究重复，有的则未能成功地重复。其原因可能是某种基因或许与某个家庭的心境障碍发生有关，但不一定具有普遍意义。

由于编码酪氨酸羟化酶（11p15）与酪氨酸酶（11q14～21）、多巴胺D2受体（11q22～23）、多巴胺D4受体（11p15～5）和色氨酸羟化酶（11p15）的基因都在11号染色体上，这个区域的基因组与心境障碍的关系得到了充分的研究。这些基因表达的蛋白在儿茶酚胺神经递质系统中起着重要的作用，编码它们的基因被认为是心境障碍的候选基因。分析结果提示酪氨酸羟化酶基因可能是抑郁障碍的易感因素，但是目前还缺少酪氨酸羟化酶基因与抑郁障碍家系的连锁资料。Abkevich等报道了美国犹他州1107个心境障碍家系的基因扫描结果（包括784个复发性抑郁家系、161个单次抑郁发作家系和162个双相家系），发现关系最密切的基因连锁位于12q23。有趣的是，即便双相障碍家系中有多位复发性抑郁先证者，这种关联依然有显著的统计学意义。这一结果说明，抑郁障碍与双相障碍具有遗传上的基因重叠，而12q23区是与单、双相心境障碍均密切相关的基因位点。

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