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二抗精神病药物的不良反应与防治（第1页）

“沈渔邨精神病学（第6版）（..）”！

第二节

抗精神病药

一、种类

（一）第一代抗精神病药物（典型抗精神病药物）

指主要作用于中枢D2受体的抗精神病药物，按化学结构可以分为：①吩噻嗪类氯丙嗪、硫利达嗪、奋乃静、氟奋乃静及其长效针剂、三氟拉嗪等；②硫杂蒽类的氯哌噻吨及其长效针剂、三氟噻吨及其长效剂、泰尔登等；③丁酰苯类如氟哌啶醇及其长效剂、五氟利多等；④苯甲酰胺类如舒必利等。吩噻嗪类按与D2受体的亲和力不同又可分为高效价药物（治疗剂量低）如奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇，等；低效价药物（治疗剂量高）如氯丙嗪、硫利达嗪等。此类药物自20世纪50年代以来广泛应用于临床治疗精神分裂症与各种精神病性障碍，主要治疗各种精神病性症状，对阳性症状的疗效较好。常用的口服抗精神病药长期治疗推荐的给药剂量见表28-2。

1.典型抗精神病药物的药理作用及适应证

典型抗精神病药物主要作用于脑内多巴胺D2受体，为D2受体阻断剂。其他药理作用包括对α

1

、α

2

肾上腺素受体、毒草碱M受体、组胺H-受体具有阻断作用。临床上治疗幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越、紧张症候群具有明显疗效。对阴性症状及伴发抑郁症状疗效不确切。主要的适应证有：急慢性精神分裂症和分裂情感性精神障碍；精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗与预防复发；谵妄和痴呆患者的行为障碍；躯体疾病伴发的精神病性症状；精神活性物质所致的精神障碍；妄想性障碍；边缘性人格障碍；儿童少年精神分裂症；广泛性发育障碍、Tourette综合征与Huntington病的精神与行为异常症状。

2.常用的第一代抗精神病药物

（1）氯丙嗪（Chlorpromazine）：

有口服和注射剂型，口服易吸收，2～4小时达血浆峰浓度，一周左右达稳态水平。口服药物的生物利用度为10%～33%，98%与血浆蛋白结合，易透过血-脑屏障和胎盘屏障，主要经肝脏代谢，有百余种代谢产物。半衰期为8～35小时，排泄以肾脏为主，少量经粪便排泄和乳汁分泌。氯丙嗪属于低效价药物，具多受体拮抗作用。有明显的抗精神病效果，兼有明显的镇静作用。适用于治疗以阳性症状为主的患者。注射可控制兴奋、激越。主要的不良反应有过度镇静，中枢和外周的抗胆碱能不良反应，明显的心血管反应（如心慌）和锥体外系反应（extra-pyramidalsyndrome，EPS）等。氯丙嗪有效治疗量为200～600mgd，宜从小剂量开始，缓慢加量，维持期剂量可酌情减至200mgd左右。治疗6～8周疗效不佳可换用其他不同化学结构的典型药物或第二代抗精神病药物物。

（2）奋乃静（Perphenazine）：

属于哌嗪类化合物，口服易吸收，1～4小时内达血浆峰浓度，生物利用度约为25%，90%以上与血浆蛋白结合，口服后3～5个半衰期内达血浆稳态浓度，主要经肝脏P450同工酶CYP2D6代谢，血浆药物清除半衰期为8～21小时。主要经肾脏排泄。奋乃静属高效价的D2受体拮抗剂，治疗精神分裂症阳性症状有效，起始剂量为4～6mgd，常用临床有效剂量为20～60mgd。主要不良反应为锥体外系不良反应。对心、肝、肾躯体器官的不良影响较小。

（3）氟哌啶醇（Haloperidol）：

1958年合成的第一个丁酰苯类药物，口服易吸收，生物利用度为40%～70%，92%与蛋白结合，口服后3～5小时达血浆峰浓度，连续给药一周达稳态浓度。主要在肝脏代谢，其代谢产物也有抗多巴胺作用，但作用程度明显小于母药。然而，还原氟哌啶醇可以转换为母药，从而产生抗精神病作用。母药的血浆半衰期为15～25小时。氟哌啶醇属于高效价抗精神病药，是目前对D2受体选择性最强的阻断剂。对阳性症状疗效较好。肌肉注射对兴奋、激越、躁狂症状及行为障碍效果较好，对阴性症状及伴发的抑郁症状疗效不确定。有效治疗剂量为6～20mgd，维持治疗量以2～6mgd为宜。主要的不良反应为锥体外系不良反应。对躯体器官的影响较小。但可引发心脏传导阻滞，有猝死病例报告。

（4）舒必利（Sulpiride）：

是苯甲酰胺类抗精神病药物，口服吸收较慢，3～8小时达血浆峰浓度，半衰期约8小时。是选择性D2受体阻断剂，主要作用于边缘系统。对纹状体D2受体作用较弱，临床引发EPS作用较其他典型抗精神病药物略低，高剂量时EPS较多出现。该药低剂量200～600mgd时有一定抗抑郁作用。治疗阳性症状的剂量可高于1000mgd。静脉滴注舒必利200～600mgd，连续1～2周，有缓解紧张症的疗效。对伴发抑郁症状的精神分裂症可选用。主要的不良反应为失眠、烦躁、高催乳素血症，以及锥体外系症状，也可出现心电图改变及一过性GPT升高。

（5）第一代长效抗精神病药物：

长效抗精神病药物主要有两种剂型，一种剂型如长效氟奋乃静癸酸酯和氟哌啶醇癸酸酯，是药物与酯类结合形式溶解在芝麻油中注射使用。氟哌啶醇癸酸酯和氟奋乃静癸酸酯约需3个月达到稳态，停止治疗数月后仍能检测到相当水平的血药浓度。另一种为口服长效药物五氟利多（Penflurid），属二苯丁哌啶类衍生物。其特点是进出脑组织较慢，作用时间相对较长。五氟利多的半衰期是65～70个小时，作用时间可达一周。长效抗精神病药物的常用治疗剂量为：哌普噻嗪棕榈酸酯，50～100mg，2～4周（肌肉注射）一次；氟奋乃静癸酸酯，12.5～50mg，2～3周（肌肉注射）一次；三氟噻吨癸酸酯，20～40mg，2～3周（肌内注射）一次；氟哌啶醇癸酸酯，50～100mg，2周（肌内注射）一次；五氟利多，10～40mg，每周（口服）一次。长效抗精神病药物的疗效、不良反应与同药物的口服普通片剂相同，但适用于服药依从性不良的患者，主要用于慢性精神分裂症的维持治疗，预防复发。

3.典型抗精神病药物的局限性

（1）改善认知功能缺陷的疗效不明显：典型抗精神病药物不能有效改善执行功能、工作记忆、言语记忆、视觉运动、语流、精细运动功能等方面的障碍；但对改善注意力障碍有部分疗效。药物的抗胆碱能作用或为了改善药物不良反应EPS而合并使用抗胆碱能药物都可能会使记忆障碍恶化。

（2）对原发阴性症状的疗效微小；有时因为EPS可产生继发性阴性症状与抑郁症状。

（3）约有30%的患者其阳性症状不能有效缓解。

（4）引发锥体外系和迟发性运动障碍的比例较高。

（5）患者用药的依从性不好。

（6）药物对患者的社会功能和自我照料能力下降的改善作用较小。

（二）第二代抗精神病药物（非典型抗精神药物）

第二代抗精神病药物与传统抗精神病药之间有一些不同，主要体现在受体结合情况，不良反应方面及对精神分裂症患者的效用谱方面的差异。总体上，与传统抗精神病药相比，第二代抗精神病药物治疗阴性症状的疗效要好，急性运动障碍的不良反应较少，导致迟发性运动障碍的风险低。这些药物也可以改善精神分裂症患者的认知障碍与抑郁症状。受体结合方面具有较高的5-羟色胺（5-HT）2受体阻断作用，称多巴胺（DA）-5-HT（serotonin）受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统的作用更具有选择性，包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑，等。

1.氯氮平（Clozapine）

氯氮平于1958年在瑞典被合成，1972年在奥地利和瑞典上市。氯氮平是第一个第二代抗精神病药物，在精神分裂症的药物治疗发展历史上具有里程碑式的意义。氯氮平是第一个可有效治疗对其他药物无效的难治性精神分裂症的药物，也是第一个用来治疗社会退缩、情感淡漠等阴性症状的药物，有助于患者重新回归社会生活。氯氮平很少产生EPS，也是迄今为止极少引起迟发性运动障碍的抗精神病药物之一。通过长期用药观察发现氯氮平选择性抑制中脑边缘通路的多巴胺神经元，而很少作用于纹状体通路上的多巴胺系统，这是氯氮平不引起EPS的重要特性之一。氯氮平对结节漏斗部多巴胺能系统影响小，故不会引起高催乳素血症。氯氮平是第二代抗精神病药物物的开创者。1990年美国FDA同意氯氮平治疗难治性精神分裂症患者和因为严重EPS或迟发性运动障碍而不能耐受典型药物的精神分裂症患者。我国在1980～2000年近20年间使用此药非常普遍，近年来作为一线使用正逐渐减少。

氯氮平对多种受体包括5-HT

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