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四慢性应激的研究方向（第1页）

“沈渔邨精神病学（第6版）（..）”！

第四节

精神疾病的应激病因学基础

一、急性应激的病因学基础

（一）急性应激的脑环路机制

个体在应激情境下发生急性应激反应，主要表现为认知改变、情绪反应、生理反应、行为变化、精神症状和工作效率等多个方面。同样的应激在生命的不同时期诱导的应激反应却不相同，不同的应激模式和强度诱导的反应也存在差异。急性应激系统启动的模式涉及促肾上腺皮质激素释放因子CRF驱动的交感神经和行为上的“战斗-逃跑”反应，这是由促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRFR1）介导的。CRFRl也能激活HPA轴。HPA轴涉及CRF和加压素，它们在下丘脑室旁核（PVN）小细胞性神经元中合成，这些神经元分泌这些多肽进入门脉系统，以激活垂体前叶合成黑素细胞皮质素原，然后其被处理成促肾上腺皮质激素（ACTH），阿片样物质和黑皮质素等。ACTH刺激肾上腺皮质分泌皮质醇（人类等）和皮质酮（大鼠和小鼠等）。几个传入通路激活PVN中的CRF神经元，这其中就包括边缘系统通路，这条通路能被心理应激因子激活；还包括上行脑干通路，这条通路还可以传递内脏和感官刺激信号。

目前常用的急性应激动物模型有高架心理应激模型、社会挫败应激模型，束缚应激、足部电击等不同模型。这些不同的应激核心环路都涉及前额叶、海马、杏仁核对丘脑核HPA的调控，但也有各自不同脑区环路特点。下面用常用的急性应激动物模型分别讨论其相应的环路机制。

1.单个社会应激

把雄性大鼠暴露给单个社会应激时，活化了外侧隔核、终纹床核、外侧视前区、下丘脑外侧区、下丘脑室旁核和杏仁核等前脑脑区，脑干自主和单胺能神经系统也被活化，如导水管周围灰质、中缝核、蓝斑和孤束核等；当给予重复社会应激时，前脑区的终纹床核、下丘脑室旁核和杏仁内侧核参与应激反应，脑干中只有导水管周围灰质和中缝核被活化了，由此可以看出两种社会应激模式下所参与的脑区是不同的，同样的社会应激，在大鼠、小鼠和仓鼠中诱发的脑区反应也不尽相同。大量研究结果显示，中脑多巴胺神经环路参与了社会应激，腹侧被盖区和前额叶皮层到伏隔核的投射参与了这个过程。应用最新的光遗传手段也验证了腹侧被盖区到前额叶皮层和伏隔核的投射参与了社会应激诱导的抑郁样行为，这个环路主要是腹侧被盖区中的多巴胺神经元来调节的，当光刺激活化这些神经元，能增强小鼠对社会应激的敏感性，使得小鼠快速表现出抑郁样行为，如社会回避行为增加和糖水偏好降低。用灵长类的近亲树鼩作为社会应激动物模型的研究发现：单个心理应激暴露后，参与的脑区有下丘脑室旁核、杏仁中央核和埃-韦二氏核，由CRF和1型尿皮质激素来介导起作用的。前额叶皮层和海马等边缘系统也参与了树鼩对于社会应激的反应和调节。

2.单个束缚应激

束缚应激的强度和持续时间会对动物产生不同的影响，中度急性束缚应激能够活化杏仁核，海马和大脑皮层，而重度应激除了上面区域被活化外，下丘脑室旁核、蓝斑和杏仁核也被激活了。中度和重度急性束缚应激能够激活海马除齿状回以外的区域。扣带回皮层在重度应激后被活化，而长期重度应激后并没有被激活，这些结果提示下丘脑室旁核和蓝斑对急性束缚应激有相对抵抗力，而下丘脑室旁核、蓝斑和杏仁核在重度应激的感觉上起重要作用。边缘系统脑环路参与介导应激相关的稳态平衡，如内侧前额叶和海马腹侧下托等，然后影响HPA轴输出。内侧前额叶不是直接投射到HPA轴环路中下丘脑室旁核内的效应神经元，而是投射到PVN周围的前脑区；当损毁内侧前额叶或海马腹侧下托影响了终纹床核前部对束缚应激的反应，同样逆行和顺行追踪实验也证明了内侧前额叶和海马腹侧下托对终纹床核前部的投射，然后终纹床核前部再投射到下丘脑室旁核（PVN）。经鉴定，终纹床核前部对PVN的投射主要是抑制性的GABA能神经元。这些结果支持应激诱导的内侧前额叶和海马腹侧下托抑制性的作用主要在终纹床核前部整合后，再通过HPA轴输出，而不是并行或更复杂的多突触网路的模式。应激改变了内侧前额叶内的边缘前皮质投射到终纹床核前部的神经元的树突分支和树突脊的密度，而海马腹侧下托并没有明显的突触可塑性或功能活化，表明边缘前皮质到终纹床核前部的投射环路中神经元突触的不稳定性介导了应激反应。

3.单个足部电击

参与足电击应激的脑区有杏仁核，终纹床核腹侧部，伏隔核，腹侧被盖区，边缘环路（包括前额叶背侧部，伏隔核核心部，腹侧苍白球）等，抑制杏仁基底外侧核，丘脑内侧背核，腹侧前额叶对药物成癣行为没有影响。这些数据表明，电击应激激活了杏仁中央核的边缘环路，这条环路通过腹侧被盖区激活动机输出的环路，参与了按压杠杆反应（leverpressresponding），与此概念一致，当D1D2多巴胺受体拮抗剂氟奋乃静注入到背侧前额叶后阻断了电击诱导的复原。此外，抑制伏隔核壳部则阻断了电击诱导的前额叶中多巴胺的增加，并伴随着阻止了复原的响应。而且，还支持杏仁中央核到腹侧被盖区动机环路参与可卡因成瘤的应激诱导的恢复的观点，失活背侧前额叶则阻止了应激诱导的伏隔核中心部谷氨酸释放，而同时抑制复原响应。总之，电击激活了杏仁中央核中的边缘回路，反过来激活腹侧被盖区的多巴胺能神经元，然后再投射到背侧前额叶。

（二）急性应激和慢性应激诱发的行为学差异

同样的应激在生命个体的不同阶段诱导的应激反应却不相同，因此而派生出出生前应激、妊娠期应激等动物应激模型；不同的应激模型诱导的行为反应也存在差异，如前所述的社会应激，束缚应激，足电击等；同样道理，若个体暴露相同的应激但持续时间不同（如慢性或急性暴露）也会有所不同。

以束缚应激模型为例，束缚应激动物模型是常用的应激研究手段之一，急性束缚应激可以诱导开放场探索行为的减少，CRF和去甲肾上腺素能系统参与调节束缚应激诱导的探索行为。研究结果显示单次急性束缚应激并没有改变动物的摄食行为，而慢性束缚应激显著增加甜食的摄取，当慢性束缚应激在测试前给予地西泮，这种行为能够被逆转，结果显示慢性束缚应激增加了对甜食的食欲，这与饥饿无关。束缚应激还能够降低小鼠的母性行为，野生小鼠在应激停止后能恢复到接近正常的水平，而神经介素B受体缺失小鼠则不能恢复过来，结果显示神经介素B受体信号通路的功能障碍可能是应激敏感的风险因子之一。慢性束缚应激能够诱导抑郁样行为，是抑郁症模型的建立方法之一，动物模型研究显示应激能够减轻动物体重，而应激撤销后体重就慢慢恢复了，同时表现出焦虑增加和HPA轴对于新应激因子的反应增强，应激诱导的动物体重的减轻与CRFR1有关，但是束缚应激的动物再给予新应激所引起的HPA轴过度活跃则与CRFR1无关。

（三）急性应激的相关精神疾病的发病机制

1.病理性焦虑症发病机制

临床上焦虑症发病的内在的风险因素之一是神经质。众所周知，神经质是气质类型中主要的人格特质之一，很大程度上由基因决定，并在早期发育过程中表现为稳定的人格特质。神经质是多种精神疾病和行为健康的重要内在因素特质，特别是那些常见的心理疾病，如焦虑、抑郁和药物滥用等。神经质包括负性情绪倾向和情绪的不稳定性两个大的方面。

外在风险毫无疑问就是应激事件，无论是特大应激事件或是日常应激事件的过度积压都会对健康个体的大脑应激调控区域的结构和功能产生负面影响，这些区域结构或者功能的异常与个体的焦虑敏感水平存在必然联系。重大或者特大应激事件，比如汶川地震，对个体大脑结构和功能的影响主要集中在与情绪调节能力以及情绪反应相关的前额叶和海马、杏仁核相关区域。而日常应激事件主要集中在与感觉系统、认知控制、工作记忆以及注意功能相关的额顶联合皮层，左右侧背外侧前额叶以及颞顶联合皮层等。个体焦虑水平受应激事件、个体人格特质差异、大脑自身结构和功能异常（先天和应激损伤）的影响，因此将来的研究方向应当是这三个方面的综合评价和探讨。

（1）病理性焦虑症的神经递质：

相关联应激诱发焦虑症和抑郁症类似首要涉及的依然是儿茶酚胺系统，对这些传统应激神经系统以及相关的通路和靶点研究推动了焦虑症药物治疗的发展。对5-羟色胺（serotonin，5-HT）和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）系统突触后受体调节及相互作用的新认识使人们进一步清楚了有效药理干预的方法；此外谷氨酸受体、GABA受体以及神经肽类也为焦虑症的治疗提供了不同的药物作用位点。再就是谷氨酸（Glu）能系统，它属于兴奋性神经递质，在中枢神经系统中广泛分布。应激导致谷氨酸数量增多或受体被过度激活导致焦虑，有临床研究表明，若患者服用苯二

类药物或5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物效果不佳时，换用减低谷氨酸能的药物可以改善患者的焦虑状态。认识不同焦虑症类型的临床和生物学差异是现在焦虑症研究的关键。近年对应激性焦虑的发病机制主要在两个方面：一个是遗传学、神经病理学方面的研究：一个是对神经内分泌、神经生化改变方面的研究。

（2）病理性焦虑症神经环路：

焦虑症虽然与急性创伤应激引起的恐惧不同，但却与之有许多共同通路。同样包含海马可塑性相关的恐惧学习、条件性恐惧性应激反应等，需要启动以杏仁核为中心的神经网络系统。动物模型研究结果已显示，参与构成应激调控焦虑的脑区环路包括前额皮层、杏仁核、海马、下丘脑、前扣带皮层及其他相联系的结构。这些结构或其功能异常导致情绪控制障碍，构成了应激性焦虑障碍的病理结构基础及相关行为、自主活动和激素水平等生理反应的关键脑区。在人类和动物，电刺激杏仁核区可以诱发焦虑行为，而杏仁核区损毁也干扰了恐惧感觉的产生。除杏仁核外，通过损毁、微注射、电生理学或影像学等手段现已发现可能涉及焦虑行为调节的脑区还包括大脑皮层、海马、下丘脑和脑干等。

目前已知基底外侧杏仁核（basolateralamygdala，BLA）是调节焦虑相关状态和行为的脑的神经环路中的一个关键结构。BLA神经元活动的增强或减弱，会相应导致动物焦虑相关生理和行为反应的变化。BLA参与应激性焦虑行为的调控是通过其处理感觉信息的两条通路：一是从感觉丘脑通过延迟的、多突触途经传递到杏仁核的快评价、单突触通路；另一条通路主要协调来自感觉皮层和颞叶内侧结构的信息，允许更高水平的信息处理。另外，杏仁核还接受来自室旁核和部分迷走神经的内脏信息。在杏仁核内部也存在感觉信息的传递和整合。杏仁核由几个解剖学和功能学上的不同亚核组成，包括侧核（lateralamygdala，LA）、基底外侧核（basolateralamygdala，BLA或者BA）和中央核（centralamygdala，CeA），而CeA可以在细分为侧区（latero-capsularsubdivisionofthecentralamygdala，CEl）和中间区（medialsubdivisionofthecentralamygdala，CEm）。杏仁核侧核区（LA和BLA）与皮层类似，主要由谷氨酸能投射神经元和少量GABA能中间神经元组成，而BLA区中间神经元在传入信息的处理中起着重要作用；CeA区与纹状体类似，有大量的中等有棘型中间神经元。杏仁核内信息流一般是以背侧-腹侧和侧面-中间的方向传递，比如从LA到BLA，从BLA到CEA，在CeA内部从CEl到CEm。以上发现也可看出杏仁核区局部中间神经元对不同脑区的信息流动也产生了重要影响。

2.应激与急性应激障碍（acutestressdisorder，ASD）

（1）病因学：

对ASD发病的解释，有诸多争议，目前多数认可的是分离理论。人们通过抑制对创伤体验的觉察而回避创伤体验，从而将创伤所致的消极情感后果减至最小。具体而言，首先，创伤分离损害了创伤体验的编码；其次，创伤分离阻止了被编码的创伤记忆的提取。与分离理论相反，有观点认为ASD患者因牢固的创伤性记忆导致提取正性记忆的缺陷。对ASD而言，创伤只是必要条件，创伤发生后只有小部分出现ASD，现在的研究主要集中于交通事故幸存者的研究，也有少数其他创伤类型的研究，但由于研究方法和研究对象的不同，其结果也有重复或差异之处。机动车交通事故幸存者面临新的应激源时，有创伤暴露史，创伤后应激障碍病史，精神障碍史者，丧失、不良的控制策略、社会支持的负性认知，倾向于体验分离症状的人群更易出现ASD。而抑郁、急诊时的心率、精神障碍史、创伤后应激障碍病史、创伤暴露史、重症监护病房治疗的经历，死亡威胁感、事故严重程度的评价、其他人员对事故可预防性的评价、疼痛、躯体康复应对能力的评价与ASD的症状严重程度相关。民间暴力创伤人群ASD的严重程度与持久存在的分离体验密切相关。癌症患者中分离症状、认知功能的下降、情感悲伤和疲劳、既往PTSD病史、共患抑郁和其他焦虑障碍是ASD的危险因素；低龄、既往无威胁生命的疾病、社会支持程度低、对诊断的沟通满意度低是女性ASD的高危因素；而较高的宗教信仰程度则是女性ASD的保护因素；男性癌症患者中未发现明显的高危因素。儿童烧伤患者中静态心率高、自我体像低、家长出现急性应激症状则是ASD的高危因素。

（2）发病机制：

目前对ASD的发病机制尚存在争议，且仅限于心理学、神经内分泌学两方面的研究。

1）心理学机制：

分离理论认为创伤性记忆进入受损（即分离）与ASD的发生相关，ASD患者对紧邻创伤发生后的相关特定记忆再提取困难，而且再提取的缺陷可以明显预测6个月后PTSD的严重程度，其分离症状反映了一种病理性的认知回避，阻碍了情感的处理和从创伤中的恢复。但也有观点认为，对创伤经验的分离具有保护性的作用，可以削弱创伤的情感影响。与分离理论相反，有观点认为ASD患者再提取正性记忆存在缺陷，而不是负性记忆。对创伤记忆的提取困难的可能原因是ASD人群的叙述以支离破碎，组织差为特点。另有观点认为ASD患者应用回避型的认知策略应对其记忆，努力抑制记忆，这些适应不良的策略减弱了对ASD的处理。而且ASD夸大了未来危险的可能性、创伤对躯体和社会的负面影响，此种认知偏移延伸到更广范围内的潜在危险，影响了患者对社会的、躯体的和外在事件的认知，最终导致其症状的延续和社会功能受损。

2）神经内分泌学机制：

应激状态下的神经内分泌变化错综复杂，但主要包括肾素-血管紧张素系统和下丘脑一垂体一肾上腺轴（HPA轴）的激活，既应激调控系统。应激状态下众多的神经内分泌物质都发生变化，包括：肾上腺素、糖皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）等。目前比较肯定的还有兴奋性氨基酸系统、GABA能抑制系统、胆碱能系统、多巴胺系统、5-HT系统、神经甾体系统以及其他的神经递质或调质如垂体后叶素、内啡肽、血管活性肠肽、神经肽Y、胆囊收缩素、P物质等等，每一种物质变化的规律性已有众多的研究探讨。问题是，这些物质变化的规律性与应激调控的关系是最终千流归海，通过一条共同的通路参与调控，还是各负其责，从多通路来保证机体调控的持续性、有效性，尚有待未来的研究证实。

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